解析30nm染色质三维结构的中国科学家

日期:2019-10-22编辑作者:科研机构

今年4月25日,《科学》杂志纸质版和在线版同时刊发了一篇论文:科学家终于首次解析出30nm染色质的高清晰三维结构。恰好61年前的同一天,沃森和克里克发表了现代生物学中里程碑式的DNA双螺旋结构。为了更好地了解DNA如何包装成染色体,科学家们一直致力于与破解装配过程中的各种结构。然而,染色质包装过程中的承上启下的一个关键部分——30nm染色质的结构,自被观察到起就一直伴随着争议与困惑。直到今年,这一困扰了学界30多年的结构,才终于被中国科学家解析出来。果壳网随即报道了这项成果。

图片 1朱平(左)手持30nm染色质左手螺旋模型,李国红(右)手持DNA双螺旋模型。图片来源:李国红

做出这一成果的科研团队有中国科学院生物物理研究所的李国红和朱平共同带领。朱平和李国红两位研究员都是在国内读书,国外深造,分别在2008年和2009年从美国回到中国,以“百人计划”研究员的身份在中科院生物物理所开展研究。

李国红和朱平可能是当代中国一线科研工作者的典型代表:他们学有专长,配合默契;坦诚合作,完美互补。发文章,他们不忘爱人的牺牲与支持;教学生,他们谨遵导师的言传身教;谈科研,他们倡导兴趣为本,踏实钻研。中国科研的发展,离不开这些年轻而实干的科学家。

另辟蹊径,攻破卅载难题

果壳网:能给我们介绍下这是一个什么样的研究吗?

李国红:这是一项非常基础的研究,简单地说是研究我们基因组如何包装。我们知道,在高等生物个体中,不同类型的细胞含有相同的DNA遗传信息,但却具有不同的生物学功能。生物学中一个最根本,却又悬而未决的问题是:拥有相似或相同DNA的细胞乃至物种,是怎样决定各自不同的命运的?

构成人体的细胞形态大小各异,大的细胞如卵子直径可以达到130 微米左右,小一些的细胞直径只有5~6 微米。一个人体细胞中的基因组DNA长度加起来长达2米。这么长的基因组DNA到底是如何被“塞”到平均直径仅有几微米的细胞核里去的呢?

在现代生物学的教科书里,这一过程是通过染色质折叠来完成的,四步折叠分别对应着染色质的四种结构:第一级结构是核小体,它是DNA双螺旋“绳子”缠绕在组蛋白上而形成的;第二级结构是核小体进一步螺旋化形成30nm螺线管(solenoid),这里6个核小体组成一圈形成中空结构的管状螺旋体,即30nm染色质纤维;第三级结构是由螺线管再进一步螺旋化成为直径为0.4微米的筒状体,也称为超螺旋体;第四级结构就是可以在光学显微镜下看到的染色体,它是由超螺旋体进一步折叠盘绕成的。

图片 2经典的DNA包装过程示意图。图片来源:Annunziato, 2008, Nature Education, 1(1), 10-9

以上关于基因组DNA的凝缩模型,是目前科学界关于DNA、染色质和染色体组成的基本认识。但是,由于缺乏一个系统性的、合适的研究手段和体系,目前针对30nm染色质纤维这一超大分子复合体的组装和调控机理展开的研究还十分有限,它的精细结构组成也备受争议。30多年来,30nm染色质纤维高级结构研究一直是现代分子生物学领域面临的最大挑战之一,这也正是我们所研究的科学问题。

果壳网:论文的审稿人说这一结构是“迄今解析的最有挑战性的结构之一”,破解这个结构为什么重要?

李国红:一是了解这个结构让我们对基因组的折叠模式有了更进一步的认识。更重要的一点,则在于这为理解表观遗传调控提供了一个结构上的基础。30nm染色质是以4个核小体为结构单元扭曲形成的,这种结构单元中的空隙刚好为表观遗传调控提供了一个窗口。

图片 3以4个核小体为结构单元,扭曲而成的30nm染色质结构。图片来源:中科院生物物理所

DNA甲基化怎么让基因转录沉默、组蛋白的各种修饰怎么调节转录,30nm染色质的结构为解释这些表观遗传的基本问题提供了可能。表观遗传事件遍及发育、分化、干细胞、肿瘤发生和衰老过程等重要的生命活动,后续我们要研究表观遗传调控的机理,就必须攻克这个结构。

果壳网:在你们制作的介绍研究结果的视频中,我们看到了一个非常有设计感的封面——哪吒闹海,为什么会有这样一个中国风的设计?

朱平:这个设计大部分是李老师构思的。图片展示的是DNA的整个包装过程。 这个包装过程弯弯曲曲的,跟龙的形态有点像。这个工作又是在中国做的,正好跟龙有关系,于是就有了这个创意。

图片 4

龙嘴前面这个龙珠表现的是细胞核里的染色体。哪吒和龙在中国文化中关系密切,我和李老师的小孩都特别喜欢哪吒,所以我们就在龙身上加了哪吒的模型,并把风火轮、乾坤圈、混天绫等元素都放了进去——脚踩的风火轮是核小体,乾坤圈则模拟放大镜,表现我们用电镜看到了30nm染色质的结构。我们觉得这个图做得挺漂亮的,《科学》之前让我们设计个封面作为候选,可惜提交给《科学》的时候已经晚了。没能成为当期的封面,还挺遗憾的。

果壳网:30nm染色体的结构已经困扰了学界30多年,最初是什么吸引你们开始做这样的课题的?

朱平:30nm染色质的结构本身是一个很重要的科学问题。李老师是表观遗传学背景的,他从硕士开始就一直在做相关的工作,而我一直在做冷冻电镜这一块。我俩的特长结合起来,可能是解决这个问题比较好的组合。那时生物物理所也正好把电镜平台建立起来,是目前世界上最好的电镜平台之一。所以,我们既有一个好的科学问题,所里又有这个技术,就为解决这个问题提供了一个好的时机。

果壳网:你们这项研究中,电镜的成像分辨率是11埃(1埃=0.1纳米),这是个什么水平?

朱平:其实这项研究中电镜的分辨率谈不上很高。我的实验室做病毒结构时,电镜分辨率可以达到3点几埃。但要达到这种分辨率,对样品本身有一定的要求。所以,光从数字来说11埃不是一个很高的分辨率。但在这个项目中分辨率能达到这个水平,也比我们想象中要好得多了。在目前的分辨率下,我们能看到很多细节,包括DNA的大沟、小沟,据此建立的模型是一个比较准确的模型。当然,分辨率肯定还有提高的余地,我们现在还在做。

果壳网:你们的研究结果发现30nm染色质是以4个核小体为一个单元。之前学界以6个核小体为一个结构单元的假说是否被推翻了?

李国红:教科书上的那种结构在细胞内是否实际存在,我现在还不能下定论。但至少在我们的实验条件下,比如说DNA是177到187bp的长度,加入组蛋白H1等条件,做出来是这样。我们需要弄清现在这个结构是不是唯一的30nm染色质结构,我和朱老师在这方面会进一步合作,尽快回答这个问题。

踏实科研,合作不分彼此

果壳网:跨专业或者交叉学科的科研合作现在似乎成为科研工作的一个趋势,你们二位的合作可以算是一个非常成功的例子,你们觉得这种合作中最重要的是什么?

朱平:我们两个专长很不一样,所以在合作过程中,很重要的一点是毫无保留——他做了一个新东西会告诉我,而我这边看到一个什么新结构也会马上告诉他。来回反馈、互相交流非常重要。包括我们培养学生也一样。李老师在美国还没回来时就已经在指导我的学生做样品了,虽然现在样品制备工作慢慢转移到他的团队,但是如果我有学生想做这个,我就会把学生送到他那去。大家在这种愉快的环境下共事就很好。

李国红:我们俩性格都比较温和,不会咄咄逼人地去争这个东西谁贡献大。我们团队内部都是以做事为主。我们希望通过多年的合作,达到世界顶尖水平,把这个问题彻底解决。

果壳网:回顾你们的科研生涯,你们觉得对你们影响最大的人是谁?

李国红:对我影响最大的人不止一个,我先后几位导师对我影响都非常大。我硕士毕业时,我的两位导师,林克春老师和李刚老师借钱给我去德国留学,而他们自己都不是很富裕。我在德国和美国的导师则对我特别严厉,但他们本人比我现在还勤奋,正是这种严格的科学训练造就了现在的我。另一个对我影响最大的是我的爱人。我辗转几个国家、城市,她都放弃了自己的工作和读博的机会追随我。没有她的支持,我很难走到现在这一步,我真的非常感谢她。

朱平:我是农村出来的,我的父母一直秉持的理念是,无论我能读到什么程度,他们都尽全力支持,所以我非常感谢我的父母。我爱人对我的影响也特别大。我要回国的时候,她在美国已经有一份很好的工作。她放弃工作跟我回来,做了很大牺牲。在学术上,我也很感谢我的几任导师。因为他们对我的教导和耐心,所以我现在对学生也是这样。

兴趣为本,谨记天道酬勤

果壳网:你们都提到外国导师对自己的影响。目前,国外跟国内在科研氛围和科研资源方面有什么差异?

朱平:自从前几年国家加大投入以后,现在国内的科研机构,至少是在我们生物物理所这样比较好的研究所里,科研条件一点不比国外差,甚至还要好一些。学术氛围上其实也不比国外差。至于目前和国外不同的,可能就是国外很多实验室以博士后为研究主力,而我们以研究生为主,要从头开始培养。

果壳网:有些实验室似乎在把学生培养成技术员而不是研究者。作为导师,你们对这个问题怎么看?你们自己又如何培养学生?

朱平:我不说哪种方式好,流水线式的培养也好,其他方式也好,各有各的好处。流水线实验也是在培养合作,也很重要。在这我是给一个学生一个项目的,并不是流水线工作,不过一个项目也并不是一个人从头到尾做。事实上,学生各有特长,同是学生物的,有的人计算能力强一点,有的人手巧一点。但无论如何,都还是需要学生踏踏实实做。

李国红:至少在目前,中国的科研文化和研究生培养是一件还有改进空间的事。我们的硬件条件并不比国外差,但问题在于我们的创新能力。跟国内其他地方的人比,我们的学生的确很努力,但是和最顶尖的学生比,他们还有不足的地方:

一个是兴趣。我发现中国有很多学生随大流:大家都来读书,我也来读,兴趣变成得从读的过程中培养起来——如果跟对了老板,课题做得顺利,他就有兴趣;要是进了自己不喜欢的实验室,他就没兴趣了。国外的学生则是找到有兴趣才去该去的地方。这涉及到了研究生的轮转(编者注:研究生在不同的实验室进行学习和工作,最后选出自己想去的研究小组)问题。轮转应该是目前为止最好的一个体制,让学生能够接触不同的实验室、不同的课题,再做出最正确的选择。我觉得这是要提倡的,也是我们在研究生培养中需要改进的部分。

第二个不足在博士后这个层次上。一些导师狠狠地用新来的学生,实际上有时候也是迫不得已。因为博士后人才很缺乏,国外竞争力比较强的实验室有很好的博士后资源。你要想和他竞争,你就得比他付出更多,我们现在似乎是在用学生去跟别人的博士后竞争,这也是一个问题。

在研究生培养方面,我不会要求我的学生在多长时间内出成果。出成果固然重要,但对学生并不是最重要的,学生独立科研的能力才是。所以我会给学生很多的机会。不过,国内做科学有激情的学生非常少。国内家长对孩子的兴趣和职业选择进行了太多干涉,这点跟国外还是有些差距。

图片 5李国红(左)和朱平(右)都对中西方科研的差异深有体会。图片来源:李国红

果壳网:对投身科研的对年轻人,你们有什么建议?

李国红:相当大一部分人小时候对科学肯定是感兴趣的,但随着年龄的增长,最后走下来的人很少。我觉得现在中国人的骨子里有太多功利的思想。现在大环境比较浮躁,年轻人不能静下心来做事、寻找兴趣。但做科学要把功利放在一边,带着功利做科学是做不好的。科研最大的乐趣在于探讨自然界未知的东西时的那种兴奋感。

朱平:要招到对科学特别热爱,能想又能提问又能自己解决问题的年轻人,很看运气。现在的学生压力大,着急毕业,其实我都能理解。但既然你已经来这做研究,我需要你把自己的本职工作做好。哪怕你以后不做科学,但你发了文章,至少证明你有这种能力。不做好是永远没有机会成功的。做任何工作,认真都是很重要的事情。

果壳网:果壳网上有一些网友,一直很关注最新的科研成果,包括你们这次发表的成果。有什么想给他们说的吗?

朱平:之后中国发表的重要学术成果会越来越多。以后我希望大家见多不怪,中国发了文章什么都很平常。

李国红:对读者也好,年轻人也好,要去做自己感兴趣的事情。物质生活固然也需要,但最重要的还是要勇于追求自己的爱好。按自己的兴趣去做事,找到自己喜欢的事,把它做好,最后一定能成功。

在专访中,李国红曾表示“发文章是非常令人高兴的事,但一篇文章出来了,我们的生活还要继续,科研还要继续。”他和朱平的研究团队仍在寻求新的突破。他们透露,目前他们正在努力制备一些新的染色质样品,用于研究表观遗传信息对30nm染色质结构的调控功能。(编辑:球藻怪)

@球藻怪、@飘飘37、@wuou、@moogee对此文亦有贡献。

文章题图:李国红

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